刘梅林教授：阿司匹林一级预防的相关问题

阿司匹林广泛用于心血管疾病的一级预防和二级预防。目前已有多项临床试验和大型荟萃分析显示阿司匹林用于二级预防可有效降低心脑血管事件风险，而其在一级预防中的地位近年来受到质疑，其疗效与安全性成为了目前倍受关注的问题。

一、阿司匹林一级预防的研究证据

研究表明，阿司匹林一级预防主要降低女性缺血性卒中的风险、降低男性心肌梗死风险，缺血性卒中的最低有效剂量为50mg/d，冠心病为75mg/d。2009年国际抗栓临床试验协作组（ATTC）对95 456例10年心血管疾病风险低危患者的汇总分析显示尽管阿司匹林降低人群心肌梗死风险，但出血风险明显增加。2012年一项荟萃分析纳入了9项大型随机试验，结果显示阿司匹林作为一级预防并没有减少心脑血管病的死亡风险，提示阿司匹林一级预防可能不适用于所有人群，但某些特殊高危人群仍可获益。美国女性健康研究（Women’s Health Study， WHS）入选27 939例健康女性，随机服用阿司匹林100mg /隔日或安慰剂治疗，结果显示阿司匹林使卒中和TIA的风险分别降低了17%和22%，但严重胃肠道出血的风险增加约40%；后续亚组分析提示阿司匹林在年龄≥65岁女性群体中的获益更显著，其心血管事件、缺血性卒中的风险分别降低约26%和30%。2014年日本一级预防项目（The Japanese Primary Prevention Project，JPPP) 显示，低剂量阿司匹林（100mg/d）减少老年人群非致命性心肌梗死以及一过性脑缺血（TIA）的发生率，但出血事件增加抵消了临床获益，未能减少主要终点事件。2008年JPAD研究显示，对于无动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者，随访4.4年，服用阿司匹林组与对照组相比，主要终点事件（心血管事件、脑卒中和外周动脉疾病）及出血事件（脑出血和严重消化道出血）均无统计学差异；2017年发表的JPAD2研究，中位随访10.3年，显示小剂量阿司匹林不降低心血管事件风险，而消化道出血风险明显增加。

二、阿司匹林一级预防的指南及专家共识推荐

近年来，国外指南对阿司匹林一级预防应用的推荐趋于保守，而我国阿司匹林中国专家共识更为积极。美国FDA基于研究数据分析，认为阿司匹林增加胃肠道出血、颅内出血风险，在一级预防中的获益并不明确，不推荐将阿司匹林常规用于老年人群的一级预防。美国预防服务工作组（USPSTF）建议进行个体风险评估，综合考虑患者个人主观意愿，对于获益超过风险、心血管病高危、既往有胃肠道恶性肿瘤（尤其是结肠癌）或家族史，个人愿意坚持使用阿司匹林十年以上的患者服用低剂量阿司匹林。强调对于 70 岁以上老年人，缺乏阿司匹林用于心血管疾病及结直肠癌所带来的获益及风险的证据。2016年的欧洲心脏病学会（ESC）心血管病预防指南因阿司匹林增加出血风险，不推荐用于无心血管疾病的个体及糖尿病患者。 2016年的阿司匹林中国专家共识，推荐6类人群服用阿司匹林进行动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防。

三、阿司匹林一级预防应重视个体化选择

目前，国人使用阿司匹林的剂量、获益有待探索。尽管阿司匹林使用的专家共识推荐使用阿司匹林剂量75~100mg /d，但缺乏中国人群大规模临床研究证据。我们经常见到服用小剂量阿司匹林出血的患者，提示应有个体化的治疗选择，对于有消化道出血病史及风险者应加强监测。

阿司匹林的不良反应与剂量、剂型相关。阿司匹林平片在胃内溶解，吸收快，达峰时间为30~40分钟，对胃黏膜刺激较大。肠溶剂型在肠道内缓慢释放，血药浓度达峰时间约3~4小时，减少了对胃肠黏膜的损伤。肠溶缓释剂型肠道内缓慢释放、吸收，生物利用度提高，血药浓度更稳定，对胃肠黏膜损伤较少，可能有助于降低胃肠道不良反应。

北京大学第一医院老年内科研究显示，高龄老年患者使用肠溶阿司匹林40mg/d可明显抑制血小板聚集率，与肠溶阿司匹林100mg/d比较，消化道出血等不良反应明显减少。近期，我们组织18家医院进行的1000余例老年患者服用阿司匹林的研究显示，与阿司匹林肠溶片100mg/d比较，肠溶缓释阿司匹林50mg/d在有效抑制血小板聚集率的同时不良反应减少；研究提示合理的阿司匹林剂量和剂型有助于减少阿司匹林的不良反应。推测肠溶缓释阿司匹林耐酸的包衣使其避免在胃内酸性环境溶解，确保到达小肠碱性环境后缓慢释放吸收，可减少胃肠道不良反应。

四、老年人使用阿司匹林的注意事项

老年人脏器功能衰退，常合并多种疾病，阿司匹林相关的出血风险增加，尤应加强评估和监测。老年人如何合理应用阿司匹林，在减少心血管事件风险的同时，尽可能地降低出血等不良事件的风险，是非常值得关注的问题。应根据患者的血栓风险、心脑血管疾病的危险因素、合并症及合并用药等综合情况决定是否使用阿司匹林。建议慎重选择阿司匹林的适用人群、剂量并监测出血的风险，应在获益超过出血风险的前提下服用小剂量阿司匹林。对于需使用阿司匹林一级预防的老年患者，应进行出血风险评估，用药前应筛查和根除幽门螺旋杆菌、识别容易发生消化道损伤的高危人群，包括年龄≥65岁、既往消化道溃疡或出血病史、合用其他抗栓药物/糖皮质激素等；对于消化道出血高风险患者建议联合使用PPI类药物或H2受体拮抗剂。在服用阿司匹林期间，应关注消化道出血、皮肤瘀斑等不良反应，及时调整用药方案，以期在获得良好的疗效同时减少出血等不良事件的风险。